PRESTE ATENCIÓN A LAS SEÑALES TEMPRANAS DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)1–3

DERIVACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO

PREGUNTAS FRECUENTES

1) ¿Qué es la AME?

La AME es una enfermedad monogénica hereditaria, poco frecuente y progresiva que se caracteriza por la degeneración de las motoneuronas inferiores y por la debilidad muscular1−5

Referencias
  • 1. Verhaart IEC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:124.
  • 2. Richter T, et al. Value Health. 2015;18(6):906–14.
  • 3. Mercuri E, et al. Neurology. 2019;93(13):e1241–7.
  • 4. Mercuri E, et al. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):84.
  • 5. Schorling DC, et al. J Neuromuscl Dis. 2020;7:1–13.

2) ¿Cuál es la causa de la AME?

La AME es causada por la falta o la disfunción del gen de supervivencia de las motoneuronas 1 (SMN1) gene1–4

SMN1 es el gen principal que codifica la proteína de supervivencia de las motoneuronas (SMN), que es esencial para la supervivencia neuronal y la formación de la unión neuromuscular2,5

El organismo cuenta con un gen de respaldo, el SMN2; sin embargo, solo puede producir una pequeña cantidad de proteína de SMN funcional, que resulta insuficiente para la supervivencia y el funcionamiento de la motoneurona1,2,6

La deficiencia de la proteína de SMN provoca una degeneración neuronal irreversible y la pérdida de la función muscular en las personas con AME1,2,7

Haga clic aquí para obtener más información sobre las causas de la AME

Referencias
  • 1. Coovert DD, et al. Hum Mol Genet. 1997;6(8):1205–14.
  • 2. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.
  • 3. Lefebvre S, et al. Cell. 1995;80:155–65.
  • 4. Monani UR, et al. Hum Mol Genet. 2000;9(3):333−9.
  • 5. Serra-Juhe C and Tizzano EF. Eur J Hum Genet. 2019;27(12):1774–82.
  • 6. Verhaart IEC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:124.
  • 7. Glascock J, et al. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):145–58.

3) ¿Qué es el gen de supervivencia de las motoneuronas 2 (SMN2)?

El gen SMN2 es una copia casi idéntica del SMN1. Sin embargo, un cambio crucial en un único par de bases en la región codificante del gen SMN2 provoca un empalme alternativo y la exclusión del exón 7. En consecuencia, solo aproximadamente el 10 % de la proteína de SMN producida por el SMN2 es funcional1,2

Referencias
  • 1. Coovert DD, et al. Hum Mol Genet. 1997;6(8):1205–14.
  • 2. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.

4) ¿Cuáles son los distintos tipos de AME?

La AME se suele clasificar en 4 fenotipos: (tipos 1−4) que varían en gravedad. Los tipos 1 y 2 son las formas más graves y frecuentes, y aparecen entre el nacimiento y los 18 meses1−3

Referencias
  • 1. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.
  • 2. Glascock J, et al. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):145–58.
  • 3. Schorling DC, et al. J Neuromuscl Dis. 2020;7:1–13.

5) ¿Cuáles son las diferencias entre los tipos 1−4 de AME?

Pueden aparecer distintos síntomas en función del tipo de AME1

AME de tipo 1 (Werdnig-Hoffmann)1

No puede sentarse de forma independiente, edad de inicio ≤6 meses1,2

  • Hipotonía2,3
  • Arreflexia1
  • Escaso control de la cabeza4
  • Dificultad para respirar3
  • Dificultad para tragar2,5
  • Fasciculación lingual1,2,5
  • Llanto y tos débiles5

AME de tipo 2

Puede sentarse y permanecer de pie, pero no puede caminar solo, edad de inicio 6–18 meses1,2

  • Hipotonía2
  • Arreflexia1,2
  • Temblor ligero5
  • Escoliosis progresiva y contracturas articulares1,2,5,6
  • Síntomas respiratorios1
  • Pérdida o retraso en los hitos motores1,5

Haga clic aquí para obtener más información sobre los signos y síntomas de la AME de tipo 1 y 2

AME de tipo 3

Puede caminar de forma independiente, edad de inicio >18 meses–adolescencia1,2

  • Mayor debilidad muscular proximal en las piernas que en los brazos2
  • Pérdida de la motricidad1
  • Escoliosis progresiva5
  • Dificultad para tragar y toser5
  • Fatiga1
  • Temblor1

AME de tipo 4

Puede caminar de forma independiente hasta la edad adulta, edad de inicio >18 años1,2

  • En el tipo más leve de la AME, los síntomas no aparecen hasta la edad adulta1
  • Fatiga1
  • Debilidad leve, sin dificultad para respirar1,5
Referencias
  • 1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 2. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46.
  • 3. Pera MC, et al. PLoS One. 2020;15(3):e0230677.
  • 4. Markowitz JA, et al. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2004;33:12–20.
  • 5. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.
  • 6. Fujak A, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2013 Oct 4;14:283.

6) ¿La AME es genética?

Sí, la AME es una enfermedad genética causada por la disfunción o la falta del gen de supervivencia de las motoneuronas 1 (SMN1), que es el gen principal que codifica la proteína de SMN1−5. La AME es una enfermedad autosómica recesiva6

Referencias
  • 1. Coovert DD, et al. Hum Mol Genet. 1997;6(8):1205–14.
  • 2. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.
  • 3. Lefebvre S, et al. Cell. 1995;80:155–65.
  • 4. Monani UR, et al. Hum Mol Genet. 2000;9(3):333−9.
  • 5. Serra-Juhe C and Tizzano EF. Eur J Hum Genet. 2019;27(12):1774–82.
  • 6. D’Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:71.

7) ¿La AME es una enfermedad dominante o recesiva?

La AME es una enfermedad autosómica recesiva. Sin el tratamiento pertinente, la AME es la segunda enfermedad autosómica recesiva mortal más frecuente después de la fibrosis quística1

Referencia
  • 1. D’Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:71.

8) ¿Cuáles son los síntomas de la AME que presentan los portadores?

La AME es una enfermedad recesiva, por lo que los portadores con una sola copia del gen dañado no están afectados y no presentan síntomas de la enfermedad1.

Los portadores no suelen estar al tanto de su estado hasta que tienen un hijo con AME, a menos que existan antecedentes familiares de la enfermedad2. Más de 1 de cada 58 personas es portadora de la mutación de la enfermeda3

Referencias
  • 1. Verhaart IEC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:124.
  • 2. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 3. Verhaart IEC, et al. Additional file 2: Table S1. Overview carrier frequencies of SMA. Supplementary material to Verhaart IEC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:124. Disponible en: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-017-0671-8. Fecha de la consulta: julio de 2023.

9) ¿Cuál es la incidencia de la AME?

La AME es una enfermedad poco frecuente que afecta aproximadamente a 1 de cada 10 000–12 000 recién nacidos vivos de cualquier raza o sexo1,2. Más de 1 de cada 58 personas es portadora de la mutación de la enfermedad3

Referencias
  • 1. Verhaart IEC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:124.
  • 2. Richter T, et al. Value Health. 2015;18(6):906–14.
  • 3. Verhaart IEC, et al. Additional file 2: Table S1. Overview carrier frequencies of SMA. Supplementary material to Verhaart IEC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:124. Disponible en: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-017-0671-8. Fecha de la consulta: julio de 2023.

10) ¿La AME es más frecuente en hombres o en mujeres?

La AME es una enfermedad autosómica recesiva. Este tipo de transmisión hereditaria suele afectar a hombres y mujeres por igual1,2

Referencias
  • 1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 2. Gulani A and Weiler T. Genetics, Autosomal Recessive. Enero de 2021 [actualizado en mayo de 2021]. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; enero de 2021.

11) ¿Cuáles son los síntomas de la AME en adultos?

Es importante prestar atención a los primeros signos de AME1

Como profesional sanitario, está en una posición privilegiada para detectar si un bebé se está desarrollando como debería, ya sea en una revisión rutinaria o si los padres o cuidadores expresan alguna preocupación2

En bebés de 0 a 6 meses:2

  • Hipotonía3,4
  • Arreflexia1
  • Escaso control de la cabeza5
  • Dificultad para respirar4
  • Dificultad para tragar3,6
  • Fasciculación lingual1,3,6
  • Llanto y tos débiles6

En bebés de 6 a 18 meses:1

  • Hipotonía3
  • Arreflexia1,3
  • Temblor ligero6
  • Escoliosis progresiva y contracturas articulares1,3,6,7
  • Síntomas respiratorios1
  • Pérdida o retraso en los hitos motores1,6

Los bebés que tienen estos signos permanecen ágiles, atentos y su capacidad intelectual no se ve afectada3

Haga clic aquí para obtener más información sobre los signos y síntomas

Referencias
  • 1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 2. Qian Y, et al. BMC Neurol. 2015;15:217.
  • 3. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46.
  • 4. Pera MC, et al. PLoS One. 2020;15(3):e0230677.
  • 5. Markowitz JA, et al. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2004;33:12–20.
  • 6. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.
  • 7. Fujak A, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2013 Oct 4;14:283.

12) ¿Cuáles son los síntomas de la AME en adultos?

En los adultos con AME de tipo 4, la debilidad suele aparecer en la segunda o tercera década de vida. El deterioro motor es leve en estos pacientes, y no presentan problemas respiratorios ni gastrointestinales1

Referencia
  • 1. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.

13) ¿Qué causa la hipotonía en la AME?

La deficiencia de la proteína de SMN en la AME provoca una degeneración neuronal irreversible, y debilidad y pérdida de la función muscular, lo que significa que los niños con AME presentarán hipotonía1–4

Referencias
  • 1. Glascock J, et al. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):145–58.
  • 2. Coovert DD, et al. Hum Mol Genet. 1997;6(8):1205–14.
  • 3. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.
  • 4. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46.

14) ¿Qué es la fasciculación de la lengua?

La fasciculación lingual es una contracción de la lengua que, con frecuencia, se observa con la atrofia1–4

Referencias
  • 1. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46.
  • 2. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 3. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.
  • 4. Emmady PD and Bodle J. Werdnig Hoffmann Disease. [actualizado el 5 de junio de 2022]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; enero de 2022. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558933/. Fecha de la consulta: julio de 2023.

15) ¿Qué es la arreflexia?

La arreflexia es la reducción o la ausencia de reflejos profundos1−3

Referencias
  • 1. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46.
  • 2. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 3. Goswami JN, et al. Indian J Pediatr. 2018;85(8):702.

16) ¿Se puede curar la AME?

En la actualidad, no existe cura para la AME. Sin embargo, hay tratamientos disponibles que pueden modificar las consecuencias de la enfermedad para los pacientes2,3

Referencias
  • 1. Spinal Muscular Atrophy UK (2023). Drug Treatments & Screening – What’s Happening Now? Disponible en: https://smauk.org.uk/drug-treatments-screening-whats-happening-now. Fecha de la consulta: julio de 2023.
  • 2. Schorling DC, et al. J Neuromuscl Dis. 2020;7:1–13.
  • 3. Kirschner J, et al. Eur J Paediatr Neurol. 2020 ;28:38–43.

17) ¿Existe algún tratamiento para la AME?

Sí, hay medicamentos aprobados para tratar la AME1–3Hable con un especialista para obtener más información sobre las opciones de tratamiento y la asistencia sanitaria1

Referencias
  • 1. Glascock J, et al. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):145–58.

18) ¿Cómo se detecta la AME?

El diagnóstico de la AME se realiza a partir de pruebas genéticas moleculares. Las pruebas genéticas del gen de supervivencia de las motoneuronas 1/2 (SMN1/iconvSMN2) son muy confiables y deben ser la primera línea de investigación si se sospecha de AME. A menos que existan antecedentes familiares, el diagnóstico suele estar motivado por los signos clínicos de la AME1

Las pruebas genéticas se llevan a cabo a través del análisis cuantitativo tanto del SMN1 como del iconvSMN2 mediante la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA), la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (quantitative polymerase chain reaction, qPCR) o la secuenciación de nueva generación (next generation sequencing, NGS)1

La ausencia de ambas copias completas del SMN1 proporciona el diagnóstico de la AME. Si hay solo 1 copia completa y el fenotipo clínico es compatible con la AME, debe secuenciarse el gen SMN1 restante para hallar otras mutaciones sutiles1

La cantidad de copias del iconvSMN2 no es indispensable para obtener un diagnóstico de AME, pero debe evaluarse como un factor importante que influye en la gravedad del fenotipo de la AME1

Referencia
  • 1. Mercuri E, et al. Neuromuscul Disord. 2018;28(2):103–15.

19) ¿Puede detectarse la AME durante el embarazo

Sí, las pruebas prenatales para embarazos de alto riesgo se pueden realizar si el diagnóstico de AME se confirmó a través de una prueba genética molecular de un miembro de la familia afectado

Aunque se podría predecir que un feto con el mismo genotipo (es decir, resultado de la prueba genética molecular) que un hermano previamente afectado tendría manifestaciones clínicas similares, puede haber variabilidad intrafamiliar en la presentación fenotípica

La determinación del número de copias del gen de supervivencia de las motoneuronas 2 (SMN2) en la muestra prenatal puede ayudar a predecir mejor el fenotipo del niño afectado1

Referencia
  • 1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.

20) ¿Cuál es la esperanza de vida de un niñ o con AME?

Esto depende del tipo de AME que tenga el niño y de si está recibiendo algún tratamiento modificador de la enfermedad1

Esperanza de vida típica de los pacientes con AME no tratada:1–3

  • Tipo 1: <2 años
  • Tipo 2: el 70% está vivo a los 25 años
  • Tipo 3: normal
  • Tipo 4: normal

Debido a que los tratamientos actuales son novedosos, todavía no está claro de qué forma influirán en la esperanza de vida de los distintos tipos de AME1

Referencias
  • 1. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 2. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46.
  • 3. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.

21) Diagnóstico diferencial de la AME frente a la distrofia muscular de Duchen ne, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la parálisis cerebral

Ciertos signos de la AME son fácilmente identificables, pero los síntomas pueden solaparse con los de otras enfermedades neuromusculares (ENM) infantiles frecuentes1,2

La hipotonía es el motivo más habitual de derivación de niños con ENM, pero los padres de niños con sospecha de ENM suelen describir otros signos y síntomas1. Trastornos que se deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de la AME:3

Distrofia muscular de Duchenne:3

  • Signos en común: debilidad muscular y regresión motora
  • Signos distintivos: concentración sérica de la creatina cinasa >10–20 veces el valor de referencia

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA):3

  • Signos distintivos: concentración sérica de la creatina cinasa >10–20 veces el valor de referencia
  • Signos en común: debilidad muscular y regresión motora

Parálisis cerebral:3,4

  • Signos distintivos: inicio solo en la edad adulta, la neu rodegeneración progresiva afecta tanto a las motoneuronas superiores como a las inferiores
  • Signos en común: a menudo comienza con signos de las motoneuronas inferiores
Referencias
  • 1. McDonald CM. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012;23(3):495–563.
  • 2. Lee HN and Lee Y-M. J Genet Med. 2018;15(2):55–63.
  • 3. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. 24 de febrero de 2000 [actualizado el 14 de noviembre de 2019]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.
  • 4. Hallman-Cooper JL and Rocha Cabrero F. Cerebral Palsy. Enero de 2021 [actualizado en abril de 2021]. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; enero de 2021.